冯波教授深度解析：替格列汀现实世界应用的长期效益

二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）具有降糖疗效确切，不增加低血糖风险和体重等特点，被各大指南纳入2型糖尿病（T2DM）治疗路径中重点推荐，已成为全世界范围内广泛使用的降糖药物，尤其是在亚洲人群中应用率更高，是约六成日本T2DM患者的一线治疗药物。

替格列汀是一种新型DPP-4i，于2012年首先在日本获批，后陆续在亚洲和美洲多个国家上市。2021年8月，替格列汀在中国上市，并于2023年12月成功纳入医保。大量的临床研究不仅证实了替格列汀单药或与口服降糖药或胰岛素联合治疗的有效性及安全性，还显示了在肾功能受损患者以及老年患者等脆弱人群中应用的有效性和安全性。由于临床研究会在持续时间、患者数量及特征（包括肾功能损害）方面做出限制，评估真实世界中替格列汀的长期有效性和安全性同样具有重要意义。

RUBY登记研究是在日本1755家中心进行的一项上市后真实世界研究，共纳入2013年5月~2015年2月起始替格列汀治疗的11,677例T2DM患者，随访至2018年8月，中位暴露时间为1096天（3年）。

所有加量或加药等治疗决策均由处方医师依据获批说明书和患者病情做出，如果替格列汀20 mg/天血糖控制不佳，医师可将剂量增加至40 mg/天。收集的数据包括人口统计学、治疗、药物不良反应（ADR，指不能排除与替格列汀相关的不良事件）和实验室指标。安全性评估为ADR发生率，有效性评估为血糖控制情况。

对肾功能亚组和年龄亚组的患者数据分别进行有效性和安全性分析。根据基线肾功能分为透析组（156例）及肾小球滤过率G1~G5组：G1组（2008例）, eGFR≥90 mL/min/1.73 m；G2组（5015例）, eGFR 60~<90 mL/min/1.73 m；G3a组（1525例）, eGFR 45~<60 mL/min/1.73 m; G3b组（561例）, eGFR 30~<45 mL/min/1.73 m; G4组（217例）, eGFR 15~<30 mL/min/1.73 m及G5组（56例）, eGFR <15 mL/min/1.73 m。按照年龄分为三个亚组：<65岁组（4596例)、65~ <75岁组（3371例）及≥75岁组（2729例）。

使用替格列汀后3年内，纳入有效性分析的患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FBG）均持续降低。3年时，HbA1c降低了0.70%±1.36%(p<0.001) ，46.9%的患者HbA1c达标（<7%）（图1），FBG降低了1.1 ± 2.7 mmol/L (p<0.001)。观察期间，对于那些替格列汀从20mg/天增量至40mg/天的患者，HbA1c自基线降低了0.69±1.91% (n=152)。

图1：总体人群3年内HbA1c随时间的改变

在纳入安全性分析的10696例患者中，412例患者(3.85%)发生489例ADR，其中117例（1.09%）发生133例严重ADR。其中胃肠道ADR发生率为0.68%，包括便秘（0.27%）、肠梗阻(0.04%)和胰腺炎(0.01%)。有38例（0.36%）患者发生低血糖事件，8例（0.07%）发生严重低血糖事件。体重、甘油三酯及LDL-c均有轻度但显著降低，分别为- 0.86 ± 4.37 kg（p < 0.001）, - 15.1 ± 112.0 mg/dL（p< 0.001）和- 6.8 ± 39.3 mg/dL（p< 0.001）。3年间，除替格利汀说明书中已描述的不良反应外，没有其他任何值得关注的不良反应发生。

基线调整后，G1~ G5组3年HbA1c LS平均变化为−0.76% ~ −0.66%，六个亚组之间的HbA1c变化无显著差异（p=0.333）（图2）。在接受透析的患者中，糖化白蛋白3年时显著下降2.92±4.78% (n = 41, p < 0.001)。

图2：不同肾功能分期的患者，HbA1c随时间的改变(不包括透析患者)

在安全性方面，肾功能亚组的ADR和严重ADR发生率在G1~G5组中分别为3.24~7.14%和0.65~5.36%，在透析患者中分别为4.49%和1.92%。G4和G5亚组患者的ADR和严重ADR的发生率较G1亚组有所升高（ADR: 6.91%, 7.14% vs 3.24%；严重ADR 4.61%, 5.36% vs 0.65%）。

三个年龄亚组的HbA1c在治疗6个月后均显著下降，且疗效在3年内得以维持。<65岁组、65~ <75岁组和>75岁组分别较基线平均降低0.66、0.72和0.77，三个亚组间存在较小但显著性差异（p<0.001）（图3）。各年龄亚组均约有一半的患者达到HbA1c<7%（<65岁组42.6%，65~<75岁组50.0%和≥75岁组52.0%）。

图3：不同年龄患者，HbA1c随时间的改变

三个年龄亚组ADR发生率相似：<65岁组ADR及严重ADR风险分别为3.35%和0.65%；65岁~<75岁患者为4.42%和1.22%；≥75岁患者为3.99%和1.69%。其中，65~<75岁和≥75岁患者中最常见的ADR也是胃肠道疾病，且发生率并未随年龄的增大而增加。三个年龄亚组的低血糖发生率分别为 0.24%、0.56% 和 0.29%，其中65 ~<75岁组发生率较高。

RUBY研究是迄今为止规模最大、持续时间最长的替格列汀真实世界研究，分析了过万例接受替格利汀治疗长达3年的T2DM患者的安全性和有效性数据。由于该研究是在日本人群中进行，因此对于中国人群也有重要的指导价值。真实世界RUBY研究得出如下重要结论：

疗效方面，总体人群治疗6个月后HbA1c和FBG显著改善，并维持长达3年。这与临床试验中报告的1年结果相似。

任何或严重ADR的发生率分别为3.85%和1.09%，低于临床研究中的6.7~18.9%，与其他DPP-4i相关研究结果相似。其中最常见的ADR是可逆的胃肠道疾病（0.68%）。低血糖发生率仅为0.36%，且基本均与联用胰岛素或磺脲类药物相关。除说明书中已描述的不良反应外，没有其他值得关注的不良反应发生。

G1~G5组3年内HbA1c降低0.66%~0.76%，各组间无显著差异。在透析患者中，糖化白蛋白也显著减少。这说明替格列汀在不同程度肾功能受损的T2DM患者中均可稳定降糖，这与既往临床研究结果一致。由于合并症和联合用药等多重因素的影响，肾功能不全的患者可能更容易发生AE。与此相一致，本研究中G4和G5亚组的总体ADR、严重ADR及低血糖发生率在数值上高于G1亚组，从临床角度，这部分患者应较严密的观察。在G1和G2亚组中，eGFR在6个月时轻度下降后保持不变，而G3a-G5组患者的中位eGFR在3年内无明显变化。

老年患者由于肝肾功能损害、合并症、多重用药等原因，发生严重和非严重AE的风险增加。在本研究中，三个年龄亚组的降糖效果、ADR及需要特别关注的ADR发生率均无显著差异，但严重ADR在两个老年亚组中的发生率较高，这与其他DPP-4i的研究结果相似。

冯波 教授

•医学博士，二级教授，主任医师，博士生导师

•同济大学附属东方医院内分泌科主任

•中华医学会内分泌学分会委员

•中国老年医学会内分泌代谢分会副会长

•上海市医学会糖尿病学分会主任委员