突破！MicroRNA研究获诺贝尔生理学或医学奖青睐

北京时间10月7日下午5点30分许，2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家Victor Ambros及Gary Ruvkun获奖，以表彰他们“发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用”。

（来源：诺奖官网）

要想理解两位得主的成果，先得从我们的细胞说起。储存在染色体中的信息可以被视为我们体内所有细胞的说明书。每个细胞都含有相同的染色体，因此每个细胞都含有完全相同的基因组和完全相同的指令集。

然而，不同类型的细胞（如肌肉细胞和神经细胞）具有非常不同的特征。这些差异是如何产生的？答案在于基因调控，它允许每个细胞只选择相关的指令。这确保了每种细胞类型中只有正确的基因组处于活跃状态。

Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 对不同细胞类型的发育方式很感兴趣。他们发现了 microRNA，这是一类在基因调控中起关键作用的新型RNA分子。

他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，事实证明，这种原理对于包括人类在内的多细胞生物至关重要。

目前，人们已经知道的是，人类基因组编码了超过一千个 microRNA。他们的惊人发现揭示了基因调控的一个全新维度，同时 microRNA 已被证明对生物体的发育和功能至关重要。

今年的诺贝尔奖重点关注细胞中用于控制基因活动的重要调节机制的发现。遗传信息通过转录过程从 DNA 流向信使 RNA (mRNA)，然后流向细胞机制来生产蛋白质。

在这个过程中，mRNA 被翻译，进而根据 DNA 中存储的遗传指令制造蛋白质。自 20 世纪中叶以来，一些最基本的科学发现解释了这些过程的工作原理。

我们的器官和组织由许多不同类型的细胞组成，所有细胞的 DNA 中都存储着相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞表达着独特的蛋白质组。这是怎么做到的呢？

答案在于基因活动的精确调控，以便只有正确的基因组能活跃在特定的细胞类型中。这使得肌肉细胞、肠细胞和不同类型的神经细胞能够发挥其特有的功能。

此外，必须不断微调基因活动，以使细胞功能适应我们身体和环境的变化。如果基因调控出现问题，就会导致严重的疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫类疾病。因此，几十年来，了解基因活动的调控一直是一个重要的目标。

20 世纪 60 年代，人们发现一种名为转录因子（transcription factors）的特殊蛋白质可以与 DNA 中的特定区域结合，并通过决定产生哪些 mRNA 来控制遗传信息的流动。自那时起，人们已经鉴定出数千种转录因子。因此，长期以来，人们认为基因调控的主要原理已经被发现。

然而，在1993 年的时候，今年的两位诺贝尔奖得主发表了意想不到的发现，描述了一种新的基因调控途径，这种途径被证明具有非常重要的意义，并且在整个进化过程中都得到了保留。那么，这两位得主有着怎样的科研经历？一起往下看看。

Victor Ambros：发现第一个已知的microRNA

图 | Victor Ambros（来源：Victor Ambros）

Victor Ambros是美国发育生物学家。

1975年，他在美国麻省理工学院（MIT）获得生物学学士学位。1979年，在诺贝尔生理学或医学奖得主David Baltimore的指导下，获得MIT博士学位。2008年，Ambros加入美国马萨诸塞大学医学院担任教授。

他是第一个已知的microRNA的发现者。1993年，Ambros和他的同事Rosalind Lee及Rhonda Feinbaum在Cell发表论文称，他们在线虫体内发现了单链非蛋白质编码的调节RNA分子。

线虫是一种经常被当作模式生物来研究的动物，此前曾有研究揭示了被称为lin-4的基因通过限制线虫体内lin-14基因的表达来影响其正常发育。然而，人们尚不清楚具体的影响机制。

Ambros和他的同事意外地发现，lin-4基因并没有对任何调节蛋白进行编码。相反，它产生出一些小RNA分子，长度分别为22和61个核苷酸，Ambros将它们分别称为lin-4S（短）和lin-4L（长）。

序列分析表明，lin-4S是lin-4L的一部分，由此可以预测当lin-4L形成茎环结构后，lin-4S就在其中的5’号臂中。

此外，Ambros和美国哈佛大学的Gary Ruvkun还共同发现，lin-4S与编码lin-14蛋白的信使RNA 3’非翻译区域的几个序列是部分互补的。

由此，Ambros推测，lin-4可以通过反义RNA机制将lin-4S与lin-14转录本中的这些序列结合起来，来对lin-14蛋白进行调控。2000年，Ruvkun实验室发现了另一种线虫的microRNA调节分子let-7。

同时，人们在许多其他生物物种甚至是脊椎动物中，都发现了let-7的存在。这些发现显示，Ambros确实发现了一种新型的具有抑制功能的小RNA。这些RNA分子现在被称为microRNA。

Gary Ruvkun：发现首例microRNA，并发现第二个microRNA

图 | Gary Ruvkun（来源：资料图）

Gary Ruvkun是一名美国分子生物学家，在美国哈佛医学院担任遗传学教授。1973年，他在美国加州大学伯克利分校获得本科学位，之后来到哈佛大学读博。在那里，他开始研究细菌固氮基因。

Ruvkun的研究表明，mircroRNA lin-4通过形成不完全的RNA双链体，来调节其靶标mRNA lin-14从而进行下调翻译，借此证明lin-4基因产物识别的关键调控元件位于lin-14 3’端非翻译区。

他和合作者Victor Ambros在比对lin-4 mircroRNA和lin-14 3 '非翻译区域的序列之后发现，lin-4 RNA碱基对与lin-14靶标mRNA的3 '非翻译区域，包含保守的突起和茎环配对。

此外，他们还发现lin-14 3'非翻译区，可以通过产生对lin-4有反应的嵌合mRNA，来使其他不相关的mRNA也产生依赖于lin-4的翻译抑制的特性。1993年，Ruvkun在Cell发表论文，报道了lin-4对lin-14的调控。

在同一期的Cell中，他的合作者Ambros将lin-4的调控产物描述为一个小RNA。2000年，Ruvkun实验室报道了他们发现的第二个线虫microRNA：let-7。

let-7也可通过对mRNA的3 ’非翻译区域的不完全碱基配对来调节靶基因的翻译，只不过调节的靶基因是lin-41。这表明，mircroRNA可能有一个共同特征，即通过3 'UTR互补来调控mircroRNA，而且可能存在更多的microRNA。

同样是在2000年，Ruvkun证实其他动物中也普遍存在microRNA调控。他和团队当时在论文中称，let-7 microRNA的序列和调控机制在动物系统（包括人类）的发育中是普遍存在的。

值得注意的是，本次诺奖委员会在公布结果之前，并没有联系到Victor Ambros。Gary Ruvkun则是他的夫人先接起来的电话。夫妻二人都与诺奖委员会进行了交流，对获奖表示十分兴奋。

总的来说，两位得主的成果对于我们了解基因有重要的作用，例如肿瘤就会利用microRNA去激活或者压制特定的基因表达。

目前，microRNA尚无直接的医疗应用，但鉴于其与肿瘤等有直接关系，未来或将应用于肿瘤治疗等其它医疗领域。

诺奖委员会的Olle Kämpe教授在发布会后的采访中表示，2024年的诺贝尔医学与生理学奖是非常重要的，这是一项之前从没有人想到过的发现，证明了好奇心驱动的研究是非常重要的。

诺贝尔生理学或医学奖全盘点

在诺贝尔奖体系中，有一部分是颁布给那些在生理学界或医学领域有杰出贡献的科研工作者，这就是诺贝尔生理学或医学奖。历届获奖人中不乏改变医学界的牛人，例如发明青霉素的英国细菌学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming），还有中国杰出科研工作者、发现并分离青蒿素的屠呦呦。

图丨屠呦呦获诺贝尔生理或医学奖

第一届诺贝尔生理学或医学奖的颁布是在 1901 年，现在就让我们来盘点下 1901 年到 2023 年间围绕诺贝尔生理学或医学奖发生的故事。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖的数量

从 1901 年开始计算，截至 2023 年，共颁发了 114 届诺贝尔生理学或医学奖。

其中有九年没有颁发相关奖项，分别是 1915 年、1916 年、1917 年、1918 年、1921 年、1925 年、1940 年、1941 年以及 1942 年。在第一次和第二次世界大战中，减少了诺贝尔奖的颁发。

那么，为什么这些年没有颁发诺贝尔生理学或医学奖呢？在诺贝尔基金会章程上，这样写道：“如果在考虑范围内的所有科学发现没有足够的重要性，奖金将被保存至下一年。如果第二年仍然不能颁发奖项，奖金将纳入诺贝尔基金的受限资金中。”

◆ 共同分享和独享的诺贝尔生理学或医学奖

其中，40 个诺贝尔生理学或医学奖仅授予一位获奖者；35 个诺贝尔生理学或医学奖由两位获奖者分享；39 个诺贝尔生理学或医学奖由三位获奖者分享。

为什么诺贝尔奖可以共享？原因在诺贝尔基金会章程：如果两项科学发现都有资格获得诺贝尔奖，诺贝尔奖的奖金可以平均分为两等分。如果两位或者两位以上的科学家参与了一项能获奖的科学发现，诺贝尔奖则可以同时颁发给他们。但是，同一届诺贝尔奖不能分给三位以上的获奖者。

◆ 获奖者的数量

据统计，1901 年至 2023 年间，前后共有 227 位诺贝尔生理学或医学奖获得者。

图｜1923 年诺贝尔生理学或医学奖获得者弗雷德里克·G·班廷（Frederick G. Banting）

最年轻的获奖者：迄今为止，该奖项最年轻的获奖者是弗雷德里克·G·班廷（Frederick G. Banting）（见上图），他和约翰·麦克劳德（John Macleod）于 1923 年因成功发现胰岛素而得奖，获奖的时候年仅 31 岁。

图｜1966 年的诺贝尔生理学或医学奖获得者弗朗西斯·佩顿·劳斯（Francis Peyton Rous）

最年长的获奖者：弗朗西斯·佩顿·劳斯（Francis Peyton Rous），他发现了病毒在某些癌症中所扮演的角色（诱导癌症的病毒），因而获得 1966 年的诺贝尔生理学或医学奖，获奖时已经 87 岁。

◆ 女性获奖者

全部 227 位获奖者中，只有 13 名女性。而在这 13 人中，只有芭芭拉·麦克林托克（Barbara McClintock）（如下图）是独享诺奖，其余获奖者均和他人分享当年的诺贝尔奖。

图｜1983 年诺贝尔生理学或医学奖获得者芭芭拉·麦克林托克（Barbara McClintock）

这 13 人分别是：

1947 年 - 格蒂·特蕾莎·科里

1977 年 - 罗莎琳·萨斯曼·耶洛

1983 年 - 芭芭拉·麦克林托克

1986 年 - 丽塔·列维-蒙塔尔奇尼

1988 年 - 格特鲁德·B·埃利恩

1995 年 - 克里斯汀·纽斯林-沃尔哈德

2004 年 - 琳达·巴克

2008 年 - 弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西

2009 年 - 伊丽莎白·布莱克本以及卡罗尔·格雷德

2014 年 - 梅·布莱特·莫索尔

2015 年 - 屠呦呦

2023 年 - 卡塔琳·考里科

◆ 多次获奖者

迄今为止，还没有人能够获得两次或两次以上的诺贝尔生理学或医学奖。

◆ 去世后才获得诺贝尔生理学或医学奖的获奖者

历届诺贝尔生理学或医学奖获得者中，没有人是在去世后才获奖的。从 1974 年开始，诺贝尔基金会章程已经明确表示，诺贝尔奖不能颁布给已经过世的科学工作者。但是，在宣布获奖之后去世的情况不在其列。

在 1974 年之前，诺贝尔奖颁发给已故科学工作者的案例也只有两例，分别是：1961 年诺贝尔和平奖获得者达格·哈马舍尔德（Dag Hammarskjöld），以及 1931 年诺贝尔文学奖获得者埃利克·阿克塞尔·卡尔费尔德（Erik AxelKarlfeldt）。

图｜2011 年诺贝尔生理学或医学奖获得者拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）

而在 2011 年诺贝尔生理学或医学奖的一份官方声明中表示，一位诺贝尔生理学或医学奖获得者拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）（见上图）在获奖前三天已经去世。

但是，诺贝尔生理学或医学奖评审委员会还是决定将奖项颁发给他，因为在瑞典卡罗林斯卡学院召开的诺贝尔大会上，委员会在颁布奖项时，并不知道斯坦曼教授已经离世。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖获奖者的家庭树

科学伉俪：

图丨1947 年诺贝尔生理学或医学奖获得者卡尔·科里和格蒂·科里夫妇（Gerty Cori and Carl Cori）

卡尔·科里和格蒂·科里夫妇（Gerty Cori and Carl Cori）（见上图）因发现糖代谢中的酶促反应（糖原的催化转化途径），共同获得 1947 年的诺贝尔生理学或医学奖。

图丨诺贝尔生理学或医学奖获得者梅·布莱特·莫索尔和爱德华·莫索尔夫妇（May-Britt Moser and Edvard I. Moser）

梅·布莱特·莫索尔和爱德华·莫索尔夫妇（May-Britt Moser and Edvard I. Moser）因发现构成大脑定位系统的细胞，共同获得 2014 年的诺贝尔生理学或医学奖。有消息称，二人后来已经离婚，但他们都把对方当作事业上的好搭档。

父子兵：

图丨汉斯·冯·奥伊勒-切尔平（Hans von Euler-Chelpin）（左）乌尔夫·冯·奥伊勒-切尔平（Ulf vonEuler）（右）

汉斯·冯·奥伊勒-切尔平（Hans von Euler-Chelpin，化学奖）和乌尔夫·斯万特·冯·奥伊勒（Ulf Svante von Euler，生理学或医学奖）。

图丨阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）（左）和罗杰·D·科恩伯格（Roger D. Kornberg）（右）

阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）和罗杰·D·科恩伯格（Roger D. Kornberg）。

图丨苏恩·伯格斯特龙（Sune K. Bergström）（左）和斯万特·佩博（Svante Pääbo）（右）

苏恩·伯格斯特龙（Sune K. Bergström，生理学或医学奖）和斯万特·佩博（Svante Pääbo，生理学或医学奖）。

龙兄虎弟：

图丨简·丁伯根（Jan Tinbergen）（左）和尼克拉斯·丁伯根（Nikolaas Tinbergen）（右）

简·丁伯根（Jan Tinbergen，经济学奖）和尼克拉斯·丁伯根（Nikolaas Tinbergen，生理学或医学奖）。

◆ 强制放弃诺贝尔生理学或医学奖

图丨放弃 1939 年诺贝尔生理学或医学奖的格哈德·多马克（Gerhard Johannes Paul Domagk）

只有一届诺贝尔生理学或医学奖被获奖者所在国当权者强制要求放弃领奖。二战期间，阿道夫·希特勒驳回三位德国科学家接受诺贝尔奖的请求，其中就有 1939 年的诺贝尔生理学或医学奖获得者格哈德·多马克（Gerhard Johannes Paul Domagk）（见上图）。

另外两位科学家分别是：1938 年诺贝尔化学奖获得者理查德·库恩（Richard cuhn），以及 1939 年诺贝尔化学奖获得者阿道夫·弗里德里希·约翰·布特南特（Adolf Friedrich Johann Butenandt）。不过，他们之后还是接受了诺贝尔奖证书和奖章，但是没有奖金。

◆ 上届诺贝尔生理学或医学奖获得者

卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）

出生：1955 年 1 月 17 日，匈牙利索尔诺克

获奖时所属机构：匈牙利塞格德大学，匈牙利塞格德；宾夕法尼亚大学，美国宾夕法尼亚州费城

获奖原因：“表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，从而推动了针对新冠病毒的有效 mRNA 疫苗的研发”

奖金份额：1/2

图丨卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）（来源：诺贝尔奖官网）

德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）

出生：1959 年 9 月 7 日，美国马萨诸塞州列克星敦

获奖时所属机构：宾夕法尼亚大学 RNA 创新研究所，美国宾夕法尼亚州费城

获奖原因：“表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，从而推动了针对新冠病毒的有效 mRNA 疫苗的研发”

奖金份额：1/2

图丨德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）（来源：诺贝尔奖官网）

◆ 诺贝尔生理学或医学奖的提名

在提名数据库中，你可以发现很多有意思的事情，比如，奥地利神经学者西格蒙德·弗洛伊德（Sigmund Freud）（1856-1939）（如下图），同时也是精神分析学界的奠基者。他曾经先后 32 次被提名诺贝尔生理学或医学奖，却从来没有获奖。

图｜奥地利神经学者西格蒙德·弗洛伊德（Sigmund Freud）

1929 年，一位专家进入了诺贝尔生理学或医学奖评审委员会中，他表示，弗洛伊德的工作没有进一步研讨的必要，因为他觉得这样的工作没有可见的科学价值。

也许佛洛伊德的工作就是这样不被诺贝尔生理学或医学奖评审委员会所接受。在 1936 年，弗洛伊德甚至被提名诺贝尔文学奖，提名者是他的旧识——1915 年诺贝尔文学奖得主罗曼·罗兰（Romain Rolland）。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖奖章

诺贝尔生理学或医学奖奖章是由瑞典雕塑和雕刻艺术家埃里克·林德伯格（Erik Lindberg）设计，图案描绘了一位医学天才正伸出手用碗收集从石缝中流出的水并尝试给怀中罹患疾病的少女解渴的画面。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖证书

诺贝尔生理学或医学奖证书十分精美，可以说每一本证书都是一件艺术品。它们都是由瑞典或者挪威最顶尖的艺术家和书法家制作而成。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖奖金

阿尔弗雷德·诺贝尔用超过 3100 万瑞典克朗（大约相当于现在 22 亿瑞典克朗）成立基金会，并将基金所产生的利息每年奖给在前一年中为人类作出杰出贡献的人，以表彰那些对社会做出卓越贡献或做出杰出研究、发明以及实验的人士。

据诺奖官网，2024 年诺贝尔奖奖金预计高达 1100 万瑞典克朗。

◆单词“Laureates（获奖者）”的来源

单词“Laureate（获奖者）”本义是戴着桂冠的人。在希腊神话中，阿波罗就是这样一个戴着桂冠出场的人。桂冠则是由月桂树（拉丁语：Laurusnobilis）的枝条和树叶编织成的圆形王冠。在古希腊，桂冠一般授予体育竞技的胜利者或是文学领域的佼佼者，是荣誉的象征。

支持：曾华

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