诺贝尔医学奖揭晓!这些冷门发现与我们息息相关

发表时间: 2024-10-07 20:46

作者丨陈列平 凤凰网《CC情报局》特约撰稿员 免疫学博士

编辑丨宋东泽 白金娜

核心提要:

1. 10月7日,2024 年诺贝尔生理学或医学奖被授予一项冷门研究:miRNA(小分子核糖核酸)的发现者麻省大学医学院自然科学教授维克多・安布罗斯(Victor Ambros)和波士顿哈佛医学院的遗传学教授加里·鲁夫昆(Gary Ruvkun)。以表彰他们“发现mRNA及其在转录后基因调控中的作用”。他们的发现有助于解释地球上复杂的生命是如何出现的,以及人体是如何由各种不同的组织构成的。


2. 20 世纪 80 年代末, Ambros 和 Ruvkun 在博士后研究员期间研究了一种不起眼的 1 毫米长的蛔虫,并在随后的研究中发现了一种由以前未知的 RNA 类型 microRNA 介导的基因调控新原理。最初,科学界对研究结果几乎保持沉默。但是在2001年10月,主流学界终于意识到了这项研究的重要性。随后的几年里,Ambros 和Ruvkun的研究开辟了一片全新而广阔的领域。


3. Ambros 和 Ruvkun 在小型蠕虫秀丽隐杆线虫中取得的开创性发现,揭示了基因调控的新维度,对所有复杂的生命形式都至关重要。近年来,miRNA已成为包括心衰在内多种疾病的极具前景的治疗靶点。在心脏病理学中,miRNA表达和功能失调与不良结局和心衰进展有关。自2005年以来,我国已有五个与RNA有关的国家重大项目。从生物学机理上来说,miRNA有成为肿瘤标志物的优势。

miRNA(小分子核糖核酸)是什么?它为何会赢得2024年诺贝尔奖

今年的诺贝尔生理学或医学奖不出所料,斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院(Karolinska Institutet/KI)的评委们,像往年一样,将这个众所瞩目的奖颁给了一个冷门研究:miRNA(小分子核糖核酸)的发现者,麻省大学医学院自然科学教授维克托·安布罗斯(Victor Ambros)和波士顿哈佛医学院的遗传学教授,加里·鲁夫昆(Gary Ruvkun)。以表彰他们“发现mRNA及其在转录后基因调控中的作用”。

他们的发现有助于解释地球上复杂的生命是如何出现的,以及人体是如何由各种不同的组织构成的。MicroRNA 影响着基因(生命指令)在生物体(包括我们人类)内部的控制方式。

Victor Ambros教授,1979年从美国麻省理工学院获得博士学位,1979-1985年在麻省理工学院做博士后。目前是美国麻省大学医学院的自然科学教授。他因在哈佛大学进行了这项研究并因此获得诺贝尔医学奖。Gary Ruvkun,1982年从美国哈佛大学获得博士学位,他于1985年成为麻省总医院和哈佛医学院的PI,目前是遗传学教授。

2024年的诺贝尔奖单项奖金为1100万瑞典克朗,与2023年持平,合人民币744.117万元。

miRNA(小分子核糖核酸),又称微RNA(微核糖核酸),是真核生物中广泛存在的一种长约21到23个核苷酸的RNA分子,可调节其他基因的表达。自1993年发现miRNA以来,微RNA领域的进展和发现颠覆了科学界对基因调控的认识。从胚胎发育开始,到细胞凋亡,乃至肿瘤生长,miRNA在一系列生理和病理过程中发挥着重要的作用,各种遗传、代谢、传染病和肿瘤相关的miRNA为科学家进行病理研究提供了新的角度,可能成为可靠的疾病生物标志物。如果基因调控出现问题,就会导致严重的疾病,如癌症、糖尿病或自身免疫。因此,了解基因活动的调控,几十年来一直是一个重要的目标。

微小RNA的异常调控可能导致癌症和一些疾病,包括先天性听力损失和骨骼疾病。一个严重的例子是 DICER1 综合征,它会导致多种组织癌症,是由影响微小 RNA 的突变引起的。

科学家们也正积极地通过改变miRNA的功能、研发新的体内递送方法,寻求对疾病干预治疗的手段。

20 世纪 60 年代,人们发现一种被称为转录因子的特殊蛋白质可以与 DNA 中的特定区域结合,并通过决定产生哪些 mRNA 来控制遗传信息的流动。从那时起,人们已经鉴定出数千种转录因子,长期以来人们认为基因调控的主要原理已经得到解决。

然而,1993 年,今年的两位诺贝尔奖得主发表了意想不到的发现,描述了一种新的基因调控水平,这种水平被证明具有非常重要的意义,并且在整个进化过程中都得到了保留。

Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 博士对不同细胞类型的发育方式很感兴趣。他们发现了 microRNA,这是一类在基因调控中起关键作用的新型微小 RNA 分子。

他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理,事实证明,这种原理对包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码了超过一千个 microRNA。他们的惊人发现揭示了基因调控的一个全新维度。

这也是他们获得2024年的诺贝尔医学奖的原因。

去年,该奖项授予了卡塔琳·卡里科 (Katalin Karikó) 和德鲁·魏斯曼 (Drew Weissman),以表彰他们在 MRNA 疫苗方面的工作,该疫苗是遏制 Covid-19 传播的关键工具。

Ambros教授、Ruvkun教授、以及另一位英国学者David C. Baulcombe教授曾因发现“调控基因功能的微小RNA”,获得了2008年的拉斯克临床医学研究奖。

对小蠕虫的研究带来了重大突破:miRNA的发现与命名

20 世纪 80 年代末,Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是Robert Horvitz实验室的博士后研究员。(Horvitz教授与Sydney Brenner、John Sulston共同获得了 2002 年的诺贝尔奖。)

在 Horvitz 的实验室中,他们研究了一种相对不起眼的 1 毫米长的蛔虫,秀丽隐杆线虫。

尽管体型很小,秀丽隐杆线虫却拥有许多特殊的细胞类型,例如神经细胞和肌肉细胞,这些细胞在更大、更复杂的动物中也存在,这使它成为研究多细胞生物组织如何发育和成熟的有用模型。

Ambros 和 Ruvkun 对控制不同遗传程序激活时间的基因很感兴趣,这些基因可确保各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了两种突变的蠕虫菌株 lin-4 和 lin-14,这两种菌株在发育过程中表现出遗传程序激活时间的缺陷。他们想要识别出突变的基因并了解其功能。Ambros 此前曾证明 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的负调节因子。然而,lin-14 活性是如何被阻断的尚不清楚。Ambros 和 Ruvkun 对这些突变体及其潜在关系很感兴趣,并着手解决这些谜团。

博士后研究结束后, Ambros 在哈佛大学新成立的实验室中分析了 lin-4 突变体。系统地进行基因图谱绘制使该基因得以克隆,并获得了意想不到的发现。lin-4 基因产生了一种异常短的 RNA 分子,该分子缺乏蛋白质生产代码。这些令人惊讶的结果表明,来自 lin-4 的这种小 RNA 负责抑制 lin-14。这可能是如何起作用的?

与此同时, Ruvkun 在麻省总医院和哈佛医学院新成立的实验室中研究了 lin-14 基因的调控。与当时已知的基因调控功能不同, Ruvkun 表明,lin-4 不会抑制 lin-14 的 mRNA 生成。这种调控似乎发生在基因表达过程的后期,通过停止蛋白质生成来实现。

实验还揭示了 lin-14 mRNA 中有一个片段是 lin-4 抑制 lin-14 mRNA 所必需的。他们比较了各自的发现,并取得了突破性发现。短 lin-4 序列与 lin-14 mRNA 关键片段中的互补序列相匹配。Ambros 和 Ruvkun 进行了进一步的实验,表明 lin-4 microRNA 通过与其 mRNA 中的互补序列结合来关闭 lin-14,从而阻止 lin-14 蛋白质的产生。

一种由以前未知的 RNA 类型 microRNA 介导的基因调控新原理被发现了!

该研究结果于 1993 年以两篇文章的形式发表在《细胞》杂志上。

这种基因并不编码蛋白,而是表达一种长度为22nt的小RNA,并且这种小RNA可以抑制一种核蛋白LIN-14基因的表达从而调节线虫的发育。

他们推测这种抑制的机制在于lin-4能够与LIN-14 mRNA的3’ UTR区域上独特的重复区域相互补。发生在线虫第一幼虫期末尾的这种抑制作用,将启动线虫从第一幼虫期向第二幼虫期的发育转变,因此这种小RNA又被称为“小分子时序RNA(small temporal RNA,stRNA)”。

最初,科学界对发表的研究结果几乎保持了沉默。

尽管研究结果很有趣,但这种不寻常的基因调控机制被认为是线虫的特殊之处,可能与人类和其他更复杂的动物无关。

这种看法在 2000 年发生了改变,当时 Ruvkun 研究小组发表了他们发现的另一种由 let-7 基因编码的 microRNA。与 lin-4 不同,let-7 基因高度保守,存在于整个动物界。这篇文章引起了人们的极大兴趣,在随后的几年里,人们发现了数百种不同的 microRNA。今天,我们知道人类有超过 1000 种不同 microRNA 的基因,并且 microRNA 的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。

在2001年10月,Thomas Tuschl、David Bartel和Victor Ambros三人分别领导的三个研究组在《science》杂志同期发文,将这种小RNA命名为microRNA,简称miRNA。

这一次,主流学界终于意识到了这项研究的重要性。

随后的几年里,成千上万的miRNA在各种物种(包括人类、小鼠、大鼠、果蝇、斑马鱼、拟南芥、水稻等动植物的几乎所有类群)中被发现,开辟了一片全新而广阔的科学研究领域。

参与几乎所有生理病理过程的miRNA

微RNA基因调控机制最早由 Ambros 和 Ruvkun 博士发现,这一机制使得越来越复杂的生物得以进化。

我们从基因研究中得知,没有微RNA,细胞和组织就无法正常发育。微RNA的异常调控可能导致癌症,人类已发现编码微RNA的基因发生突变,导致先天性听力丧失、眼部和骨骼疾病等疾病。微RNA生成所需的一种蛋白质发生突变会导致 DICER1 综合征,这是一种罕见但严重的综合征,与各种器官和组织的癌症有关。

Ambros 和 Ruvkun 在小型蠕虫秀丽隐杆线虫中取得的开创性发现是出乎意料的,并揭示了基因调控的新维度,这对所有复杂的生命形式都至关重要。

近年来,miRNA已成为包括心衰在内多种疾病的极具前景的治疗靶点。在心脏病理学中,miRNA表达和功能失调与不良结局和心衰进展有关。

自2005年以来,我国已有五个与RNA有关的国家重大项目。我国科学家在肿瘤、心血管病等领域,也已取得一些好的成绩。世界各国已有多种核酸技术进入生物产业,过百种的各类核酸药物进入临床试验。

从生物学机理上来说,miRNA有成为肿瘤标志物的优势。它是肿瘤细胞主动分泌的,随着肿瘤细胞的生成、凋零,miRNA的表达量一直在变化,所以每种miRNA的表达量代表了在某一刻人类体内健康或者疾病的信息。MiRXES在人体这2000多种miRNA中,他们找出了与胃癌高度相关的12种miRNA,当人体中出现胃癌细胞时,这12种miRNA在血液中的浓度会出现异常。